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Update zum Equine Myopathie – PSSM2 Panel

Muskelerkrankungen bei Pferden äußern sich häufig in sehr ähnlichen Krankheitsbildern. Eines der verbreitetsten ist die „Trainingsintoleranz“.

Im Jahr 2008 beschrieben McCue und Kollegen eine Form der Trainingsintoleranz auf molekularer Ebene. Biopsien von betroffenen Pferden zeigten eine stark erhöhte Speicherung von Glykogen (Zucker) in Muskelzellen, sowie eine Mutation im GYS1-Gen. Die Krankheit wurde folglich PSSM, kurz für Polysaccharid-Speicher-Myopathie, genannt. Viele Pferde zeigten sehr ähnliche Symptome. Einige hatten ähnliche Biopsie Befunde, allerdings fehlte die für PSSM1 verantwortliche Mutation im GYS1-Gen. Bei diesen Pferden wurde somit die Diagnose „PSSM2“ (Polysaccharid-Speicher-Myopathie Typ 2) gestellt.

In den letzten Jahren haben weitere Untersuchungen gezeigt, dass PSSM2 im Grunde ein Sammelbegriff für eine Vielzahl von Muskelerkrankungen ist, die selbst nicht mit Defekten in der Glykogenspeicherung in Zusammenhang stehen. Neue Methoden zur Untersuchung der Biopsien dieser Pferde zeigten, dass die abnormal aussehenden Zucker in den Muskelzellen nicht die Ursache der Krankheit waren. Mit der von Valberg und Kollegen beschriebenen neuen Biopsie-Untersuchungsmethode (2016) lässt sich zeigen, dass bei diesen Pferden ein Defekt in der Muskelstruktur das eigentliche Problem ist (Myofibrilläre Myopathie, MFM). In Biopsien ist dieser Defekt in der Struktur der Muskeln jedoch nur bei Pferden zu sehen, die akut symptomatisch sind. Darüber hinaus wurde bestätigt, dass die Glykogenkonzentration in diesen Muskelzellen nicht erhöht ist (Williams et al., 2018). Das bedeutet, dass der Name „PSSM2“ eigentlich unzutreffend ist, jedoch nach wie vor verwendet wird, da er vielen Pferdehaltern geläufig ist.

Durch Forschungsarbeiten der Firma EquiSeq inc. wurden mehrere Mutationen identifiziert, die zu Defekten in der Muskelstruktur und/oder Funktion führen. Die genetischen Mutationen betreffen Proteine, die im Muskel zusammenwirken, was erklärt, warum die unterschiedlichen Mutationen zu ähnlichen Symptomen führen. Zu den Symptomen können wechselnde Lahmheiten, Muskelsteifheit, Muskelverspannungen, Krämpfe, Schwäche oder fehlender Antrieb aus der Hinterhand, Muskelschwund, Verhaltensänderungen und Schmerzen gehören. Die Krankheiten treten im Erwachsenenalter auf, und die Symptome werden in der Regel im Alter von 7-10 Jahren festgestellt; je nach Rasse und Umweltfaktoren können die Symptome jedoch viel früher oder auch viel später auftreten.

Zwei dieser Mutationen (Varianten P2 und P3- Mutationen in den Genen Myotilin und Filamin C) verursachen das, was beim Menschen als Gliedergürtel-Muskeldystrophie (LGMD) bekannt ist. Die P4-Variante (Myozenin 3) weist noch keine direkte Korrelation mit einer menschlichen Erkrankung auf, wurde aber durch Muskelbiopsien ebenfalls als Form von Myofibrilläre Myopathie (MFM) bestätigt. Die Px-Variante ist bei einigen Pferderassen mit der Recurrent Exercise Rhabdomyolysis (RER) verbunden.

Die Vererbung der Varianten erfolgt semidominant mit unvollständiger Penetranz. Das heißt, die Krankheit tritt auf, wenn eine oder beide Kopien des Gens (n/P oder P/P) die Mutation tragen. Tiere mit nur einer Kopie der Variante (n/P) zeigen meist eine mildere Form der Erkrankung und einen späteren Krankheitsausbruch, als Tiere mit zwei Kopien (P/P). Auch die Kombination mehrerer Varianten führt zu einem früheren Beginn und einem schwereren Krankheitsverlauf. Unvollständige Penetranz bedeutet, dass Pferde mit dem gleichen Genotyp (Kombination von P-Varianten) nicht zwangsweise den gleichen Phänotyp (Symptome oder Krankheitsverlauf) aufweisen. Auch Umweltfaktoren (Ernährung, Haltung, Gesundheitszustand) und der genetische Hintergrund haben großen Einfluss auf den Verlauf der PSSM2-Erkrankungen.

Die von EquiSeq identifizierten genetischen Varianten wurden bis jetzt noch nicht in einem Wissenschaftsjournal veröffentlicht. Es gibt sehr viele mögliche Kombinationen der Genotypen (n/P2, P2/P2, n/P2 n/P3, etc.) und das Zusammenspiel der Mutationen und die Überlappung der Symptome erhöhen die Komplexität. Bei semi-dominanten Mutationen mit unvollständiger Penetranz zeigen unter optimalen Bedingungen nicht alle Pferde mit einer Kopie einer Mutation zwangsläufig Symptome. Andere Pferde mit der gleichen Mutation, die sich in einer Phase mit negativer Stickstoffbilanz befinden, können dagegen bereits sehr schwere Symptome zeigen. Die aktuelle Forschung zeigt auch, dass die Rasse (und damit die genetischen Hintergrundvariationen) ebenfalls einen Einfluss auf das Alter des Auftretens und die Schwere der Symptome hat. Im Durchschnitt treten die Symptome im Alter von 7-10 Jahren auf, aber Pferde einiger Rassen scheinen oft schon ab 5 Jahren Symptome zu zeigen, während andere Pferderassen ein späteres durchschnittliches Alter des Auftretens haben, z.B. 12 Jahre oder älter. Diese Varianzen haben zur Folge, dass viel Zeit benötig wird, um jedes kleine Teil in diesem „Puzzle“, das für die Veröffentlichung benötigt wird, zusammenzusetzen.

CAG hat alle Daten von EquiSeq und seinen universitären Kooperationspartnern unabhängig ausgewertet. Wir sind überzeugt, dass diese Mutationen real und ursächlich für einen Teil der als „PSSM2“ bekannten Krankheiten sind.

Auch wir erwarten gespannt die Veröffentlichung der PSSM2 Forschungsarbeiten von Equiseq. Natürlich respektieren wir die Entscheidung eines jeden, der mit der Nutzung der Tests wartet, bis die Daten veröffentlicht wurden.

Es ist nicht ungewöhnlich, dass Universitäten Gentests kommerziell anbieten, bevor die Tests eine von Experten begutachtete Veröffentlichung durchlaufen haben. Hier besteht der Unterschied darin, dass sowohl die Forschung, als auch die Tests von Unternehmen durchgeführt wurden – EquiSeq inc. in Zusammenarbeit mit Universitäten und die CAG GmbH, die von Equiseq inc., die exklusive Lizenz für das PSSM2-Panel in Europa erworben hat. Das Testpanel ist aus mehreren Gründen vergleichsweise teuer.

Bieten Universitäten Test an, so erhalten diese meist Zuschüsse für die Finanzierung ihrer Forschung und müssen nicht alle ihre Kosten durch den Verkauf ihrer Tests decken. Dies trifft auf CAG nicht zu. Zudem beinhaltet das PSSM2-Panel Mutationen in vier Genen, die jeweils unabhängig voneinander im Labor analysiert werden müssen. Sie als preisgünstigere Einzeltests zu verkaufen, wäre für den Kunden unangemessen und irreführend; da die Varianten zusammenwirken, ist es wichtig zu wissen, welche Kombination ein Tier haben kann.

Züchter und Zuchtverbände machen sich verständlicherweise Gedanken, was diese Tests konkret für ihre Pferde und Zuchtprogramme bedeuten. Es ist außerordentlich wichtig, die genetische Vielfalt, insbesondere bei Rassen mit kleinem Genpool, zu erhalten. Es ist in der Regel nicht empfehlenswert alle Träger oder asymptomatisch betroffenen Tiere einer Erbkrankheit sofort aus der Zucht auszuschließen. Ein Pferd, das Symptome einer Krankheit zeigt, sollte dagegen, aus Tierschutzgründen generell nicht zur Zucht verwendet werden. Es ist sinnvoll die Prävalenz der Mutationen in der Population über mehrere Generationen schrittweise, durch gezielte Zucht, zu reduzieren. Ein asymptomatisches Pferd mit nur einer „P-Variante“ kann weiterhin zur Zucht verwendet werden, mit dem Bewusstsein, dass jedes seiner Fohlen eine 50%ige Wahrscheinlichkeit hat, die „P-Variante“ zu erben. Auch asymptomatische Pferde mit zwei „P-Varianten“ können weiter in der Zucht eingesetzt werden, sofern sie nur mit Pferden verpaart werden, die negativ auf alle „P-Varianten“ getestet wurden. Die Mutationen in der Population werden dadurch sukzessive eliminiert, ohne die Zuchtpopulation künstlich einzuschränken und all die guten Eigenschaften zu verlieren, die ein Pferd besitzen kann.

Gentests sind ein wichtiges Hilfsmittel für Züchter, Besitzer und Tierärzte um die physische und genetische Gesundheit von Tieren zu bewahren. Verantwortungsbewusst eingesetzt, kann mithilfe von Gentests die Prävalenz von gewünschten Eigenschaften einer Rasse maximiert und unerwünschte Eigenschaften, wie z.B. Erbkrankheiten, minimiert werden.

Zudem können genetische Tests helfen, eine Diagnose zu stellen oder zu bestätigen. Dies kann Pferdebesitzern dabei helfen, die Ernährung und Haltungsbedingungen ihres Pferdes entsprechend der Diagnose zu optimieren und die Gesundheit sowie die Lebensqualität ihres Tieres maximal zu verbessern. Der CAG GmbH ist es ein großes Anliegen, Ihre Kunden stets mit zuverlässigen Tests und erstklassigem Service dabei zu unterstützen.

 

Melissa L. Cox, Ph.D., Wissenschaftliche Leitung, CAG GmbH – Center for Animal Genetics,

Tübingen, Deutschland, 20 Feb 2019

 

In der Stellungnahme genannte Veröffentlichungen:

McCue ME et al. (2008). “Glycogen synthase (GYS1) mutation causes a novel skeletal muscle glycogenosis.” Genomics. 91(5):458-66.

Valberg SJ et al. (2016). “Suspected myofibrillar myopathy in Arabian horses with a history of exertional rhabdomyolysis.” Equine Vet J.. 48(5):548-556.

Williams ZJ et al. (2018) “Muscle glycogen concentrations and response to diet and exercise regimes in Warmblood horses with type 2 Polysaccharide Storage Myopathy”. PLoS One. 13(9):e0203467.

 

 

 

 

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